近日，中国科学院上海免疫与感染研究所肖晖研究组与山东大学基础医学院高成江团队合作在Plos Pathogens杂志上发表了题为" The protein segregase VCP/p97 promotes host antifungal defense via regulation of SYK activation" 的研究论文，揭示了VCP参与抗真菌信号通路Dectin-1调控的新功能和新机制。
真菌感染已造成重大公共健康威胁，尤其是艾滋病患者、骨髓移植患者、化疗病人和先天免疫缺陷患者等免疫功能低下者易患真菌感染。尽管已有抗真菌药物, 但是大部分真菌均能产生耐药性，使得真菌血症的致死率超过40%。因此，更好地了解宿主免疫系统尤其是固有免疫系统如何对抗真菌感染对于开发新型的抗真菌感染药物至关重要。尽管以往的研究对Dectin-1信号转导通路进行了初步探讨，但其具体分子机制尚未充分揭示，尤其是在该通路中与酪氨酸磷酸化相关的关键分子的调控机制，尚未被全面识别与解析。
本研究采用系统的实验方法，鉴定并验证了应激反应蛋白VCP/p97在Dectin-1信号通路中的关键作用。首先利用ZymD刺激树突状细胞，在不同时间点取样后质谱分析酪氨酸磷酸化的蛋白，筛选出VCP这一新的磷酸化蛋白。进一步研究表明，激活Dectin-1通路能诱导VCP发生酪氨酸磷酸化修饰，且这一磷酸化过程可被酪氨酸激酶抑制剂PP2有效抑制。通过敲低VCP表达或抑制其解聚酶活性，均导致Dectin-1不能有效诱导SYK的磷酸化，并显著降低骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs）及树突状细胞（BMDCs）中促炎细胞因子TNF-、IL-6及趋化因子CXCL1的表达水平。进一步遗传学研究显示，巨噬细胞和中性粒细胞特异性敲除VCP的小鼠在白色念珠菌感染模型中表现出更高的易感性，这一结果也在使用VCP抑制剂的白色念珠菌感染小鼠模型中得到了验证。在机制方面，生化研究表明VCP与其辅助蛋白UFD1在Dectin-1受体激活后与SYK及其负调控因子SHP-1结合，形成复合体。本研究还发现SHP-1在Dectin-1激活后发生泛素化修饰，VCP或UFD1通过促进SHP-1的降解，从而有效地激活SYK和Dectin-1信号的转导。
图例：模式图
综上，本研究的结果首次证实了VCP能够显著促进Dectin-1信号通路的活化，并将VCP与Dectin-1通路及SYK的激活直接联系起来，进一步阐明了VCP在宿主抗真菌免疫防御中的关键作用。上述结果为理解Dectin-1信号通路活化的调控机制提供了新的视角，还为抗真菌免疫干预的潜在靶点提供了重要依据。
原文链接：https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1012674
【团队简介】
中国科学院上海免疫与感染研究所肖晖研究员、山东大学基础医学院高成江教授和山东大学青年研究员孙万伟为论文共同通讯作者，山东大学基础医学院博士研究生邵珠贵为论文第一作者。该工作得到国家科技部重点研发计划、国家自然科学基金重点项目以及中国科学院战略先导B等项目的支持。
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