金侠课题组和王海坤课题组合作发现新型Tfh细胞在诱导寨卡病毒特异性中和抗体产生中的关键作用

2019年8月27日，国际著名学术期刊Nature Communications在线发表了中国科学院上海巴斯德研究所金侠课题组和王海坤课题组合作研究论文“ZIKV infection induces robust Th1-like Tfh cell and long-termprotective antibody responses in immunocompetent mice.”。         

2015-2016年期间，寨卡病毒在世界范围内突发大流行，引起公共卫生领域对其产生前所未有的高度重视。寨卡病毒感染和成年人中患格林巴列综合征及幼儿和胎儿中患小头症的现象密切相关，使得研发抗寨卡病毒疫苗成为世界公卫领域的重点之一。充分了解寨卡病毒感染后宿主产生的抗寨卡病毒免疫反应机制，对寨卡疫苗的研发有至关重要的作用。疫苗产生的抗病毒中和抗体一直被认为是疫苗防御病毒感染的重要手段。高亲和力抗体的产生需要通过T细胞的帮助而完成。Th1细胞(T helper 1 cells)和Tfh细胞（T follicular helper cells）都可以帮助抗体反应的产生，然而这两群细胞对于抗体产生的贡献程度仍有争论。在寨卡病毒感染过程中，究竟是何种T细胞免疫反应对产生高保护性抗寨卡病毒抗体起到决定性作用仍需阐明。

通过建立免疫正常小鼠寨卡病毒急性感染模型，研究宿主抗寨卡病毒免疫机制，研究团队发现在寨卡病毒急性感染后，小鼠体内可以快速产生大量保护性中和抗体。而这些中和性抗体的形成与生发中心B细胞（GC B cells）与Tfh细胞反应的产生密切相关。研究中还发现，在寨卡病毒感染后，大约70%的Tfh细胞分泌Th1细胞的经典细胞因子IFNγ。如此大比例的Tfh细胞分泌IFNγ的现象是从未被报道过的。通过转录组测序和流式细胞技术，发现这些分泌IFNγ的Tfh细胞既表达Th1细胞特异性分子也表达Tfh细胞特异性分子，所以称之为Th1-like Tfh细胞。继而通过对比其基因表达谱，发现Th1-like Tfh细胞是一类不同于经典Tfh细胞和Th1细胞的一类新型细胞。这类新型的Th1-like Tfh细胞的分化同时依赖于Bcl6和T-bet通路。并且，Th1-like Tfh细胞通过IFNγ通路，对寨卡病毒抗原特异性IgG2c（IgG2a）抗体的产生起到至关重要的作用。而IgG2c（IgG2a）抗体正是抗寨卡病毒抗体中的最主要的IgG抗体亚型。该研究成果对抗寨卡病毒免疫反应提供了新的认识和理解，并对抗寨卡病毒疫苗及药物的研发策略提供了重要的线索和思路。

上海巴斯德所博士研究生梁华斌、唐金艺和刘志华为本文并列第一作者，王海坤研究员和金侠研究员为本文共同通讯作者。上海巴斯德所郝沛研究员和钟劲研究员、暨南大学尹芝南教授和第三军医大学叶丽林教授为该研究提供了重要支持。该研究得到了中国科学院先导B专项、国家科学技术部重点研发项目“生物安全”专项、国家科学技术部重点研发项目“蛋白质机器与生命过程调控”专项及国家自然科学基金等项目的资金支持。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41467-019-11754-0.pdf

附图:寨卡病毒感染诱导辅助IgG2亚型中和抗体生成的新型Tfh细胞

A.寨卡病毒急性感染模型中的抗体反应

B.小鼠恢复期血清对寨卡病毒致死性感染的保护作用

C.寨卡病毒感染后，大量Tfh细胞分泌IFNγ

D.Th1-like Tfh细胞与经典Tfh细胞和Th1细胞转录谱对比

E.Tfh细胞对寨卡病毒特异性、长效保护性抗体的产生至关重要