寻找根治艾滋病的阿喀琉斯之踵

　　对于艾滋病，可能很多人都是“谈艾色变”。艾滋病全称是“获得性免疫缺陷综合征”（英文名：Acquired Immunodeficiency Syndrome，缩写AIDS），是人类免疫缺陷病毒 I 型（HIV-1）引起的一种病死率极高的重大传染病。

　　截止到2017年底，中国累计报道758610例，2017年新增感染者134512例，死亡30718例，防控形势依然严峻。

　　抗逆转录病毒药物治疗（ART）：目前广泛使用的艾滋病治疗方案

　　艾滋病听起来很可怕，但随着近年来医学科技进步、新药研发等，目前对于艾滋病的治疗已经有了一些进展，也让艾滋病从“世纪瘟疫”逐渐变成“慢性病”。

　　HIV 是一种逆转录病毒，其逆转录过程就是在病毒逆转录酶的作用下，以病毒 RNA 为模板合成前病毒 DNA 的过程。

　　图1 HIV模式图（图片来自维基百科）

　　HIV 病毒感染人类免疫系统细胞，摧毁或损害其功能。感染初期没有症状，但随着感染的发展，免疫系统开始变弱，患者更加容易遭受所谓的机会性感染。HIV 病毒感染者可能经过10-15年才会患艾滋病，而抗逆转录病毒药物可以进一步延缓这一进程。

　　抗逆转录病毒药物治疗（ART）是目前广泛使用的治疗指导方案，可显著降低患者的病死率。但是，它也存在着较大的问题，比如易诱发耐药性、毒副作用大、病人需要终生服药。

　　而且，这个治疗方案并不能清除潜伏的 HIV，无法实现根治艾滋病。

　　潜伏的 HIV 病毒是如何隐身的？

　　上文我们提到，HIV 是一种逆转录病毒，它的基因组逆转录为 DNA 后整合到宿主基因组中，这样就建立了潜伏感染。它们主要“藏匿”在肠系膜淋巴结、肠黏膜组织、生殖道黏膜组织及中枢神经系统等地方。这些潜伏的 HIV 病毒，如同穿了隐身衣，免疫系统和 ART 疗法都对之无可奈何。所以说，HIV 潜伏库的存在是当前实现艾滋病根治的主要难点。

　　图2 HIV 根治的障碍——潜伏的 HIV

　　目前，科学家们主要开发两种策略清除潜伏的 HIV 病毒：

　　方案一：直接切除整个基因组。利用基因编辑技术（如 CRISPR/Cas9）高效切除基因组中整合的 HIV。

　　方案二：“激活-杀灭”模式。利用细胞信号通路调节剂或表观遗传学修饰调节剂等，引蛇出洞，激活潜伏的 HIV。然后，联合 ART 或免疫治疗杀灭激活的病毒或感染细胞，以达到清除潜伏病毒的目的。

　　图3 HIV 潜伏治疗策略

　　寻找潜伏 HIV 的阿喀琉斯之踵

　　要想根治 HIV/AIDS，必须要深入研究病毒潜伏机制。HIV 病毒的逆转录、转录和翻译过程是一个复杂的调控体系，参与调控的包括病毒的长末端重复序列（LTR）以及一系列调控因子和酶。

　　科学家们发现，HIV 的启动子——LTR 主宰着 HIV 前病毒 DNA 的转录，它的活跃度决定了 HIV 处于潜伏还是复制状态。当 LTR 活跃时，HIV 启动转录；当 LTR 沉默时，HIV 则处于潜伏状态。

　　而 LTR 活性受病毒侵入的细胞（也就是“宿主细胞”）多因素的调控。最近，中科院上海巴斯德研究所王建华课题组发现了一种调控 HIV 复制和潜伏的关键宿主蛋白——SUN2（Sad, UNC-84 domain protein）。

　　SUN2 位于细胞内层核膜上，与细胞核里边的核纤层蛋白——Lamin A/C 相结合。科学家发现，SUN2 与 LaminA/C 的相互作用，就像一个开关，可以调控 HIV 病毒的复制和潜伏。

　　图4 SUN2和 Lamin A/C 相互作用调控 HIV 潜伏示意图

　　如上图所示，Lamin A/C 可以把 SUN2 锚定到 LTR 上，让 LTR 区域形成抑制性染色质，从而抑制 LTR 活性，使 HIV 处于潜伏和无法复制状态；而当 SUN2 与 Lamin A/C 分离，HIV-LTR 区域则转变为松散的常染色质状态，HIV-LTR 活跃度增加，HIV 可重新启动转录，潜伏的病毒得以再激活。

　　因此，调节 SUN2 与 Lamin A/C 的“合”与“分”，就可以调控 HIV 的潜伏和复制。鉴定调控 HIV 潜伏和再激活的关键宿主蛋白，就像找到了潜伏 HIV 的阿喀琉斯之踵，为病毒根治策略发展提供了宿主新靶点！

　　图片来源于网络

　　此次的发现，为根治艾滋病策略提出了一条新的思路，人们在抗艾道路上又向前迈出了一步。尽管现在艾滋病病毒还有太多的迷雾等着一一揭开，但是科学家们还一直在进行深入的研究，希望终有一天人类将寻找到治愈艾滋病的方法。